En 1646-1648, Le Pautre édifie le couvent de Port-Royal à Paris. Protégé du cardinal Mazarin, il lui dédie son Recueil de dessins de plusieurs palais (1653), dans lequel il donne libre cours à son imagination.

Edifié entre 1655 et 1660, l’hôtel de Beauvais, rue François-Miron, à Paris, lui vaut la célébrité par l'ingéniosité avec laquelle l'architecte sait tirer parti d'une parcelle de forme très irrégulière. Les qualités architecturales de ce bâtiment sont remarquées par le Bernin, lors de son séjour parisien.

En 1660, Le Pautre est nommé contrôleur général des bâtiments de Monsieur, frère du roi Louis XIV. En cette qualité, il construit en 1667 la célèbre Grande cascade du domaine de Saint-Cloud, très admirée par les contemporains et qui a heureusement été conservée.

Plusieurs dessins, conservés au musée national de Stockholm, désignent Le Pautre comme l’auteur des écuries de Jean-Baptiste Colbert au château de Sceaux, au début des années 1670.

A la même époque, Madame de Montespan le sollicite afin de dresser les plans de son château de Clagny, proche de Versailles. La mort de Le Pautre en 1679 interrompit ce travail qui fut achevé par Jules Hardouin-Mansart.